每日觀點(diǎn):成長(zhǎng)的密碼,什么在決定Biotech崛起的進(jìn)程?
幾乎所有的中國(guó)biotech都是因?yàn)閴?mèng)想而誕生。
在biopharma、bigpharma的感召下,國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥千帆競(jìng)發(fā),一批批biotech也正努力爬上高處。這里面,未來(lái)也會(huì)誕生big pharma。
(資料圖片僅供參考)
但不是所有的biotech都有機(jī)會(huì),翻越研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、銷售一座座大山,與big pharma頂峰相會(huì),還有不少biotech很可能出師未捷身先死,被臨床絆住躍遷的步伐。
Biotech的成長(zhǎng)之路必然困難重重。如果看看美國(guó)過(guò)去幾十年的歷史,你會(huì)發(fā)現(xiàn),biotech真的很難,能將企業(yè)一直經(jīng)營(yíng)下去的,實(shí)屬意外。
這是一個(gè)勇敢者的游戲。尤其在當(dāng)下市場(chǎng)環(huán)境,未完成商業(yè)化能力建設(shè),收入不能支撐投入的biotech,還能否從市場(chǎng)獲得持續(xù)的資本供給,是轉(zhuǎn)型中的biotech需要直面的挑戰(zhàn)。
如何在創(chuàng)新藥世界找到自己的立足點(diǎn),自己的優(yōu)勢(shì)及定位到底是什么,是所有biotech需要思考清楚的問(wèn)題。
/ 01 /一款產(chǎn)品兩種結(jié)果
傳奇生物,似乎就在臨床研發(fā)階段遇到了“阻力”。
作為傳奇生物的拳頭產(chǎn)品,BCMA CAR-T細(xì)胞療法cilta-cel一直備受期待。不過(guò),這款產(chǎn)品在中國(guó)和海外,卻交上了兩份不一樣的答卷,無(wú)論是臨床效果還是安全性,海外的數(shù)據(jù)均要強(qiáng)于國(guó)內(nèi)。
具體來(lái)看,在美國(guó)和日本,強(qiáng)生/傳奇生物開(kāi)展了一項(xiàng)名為CARTITUDE-1的Ib/II期注冊(cè)臨床研究,用于評(píng)估cilta-cel治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)患者的安全性和有效性。
在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,中位隨訪12.4個(gè)月后,患者的客觀緩解率高達(dá)97%,67%患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解,18個(gè)月OS率分別為79%和81%。
數(shù)據(jù)一出,舉座皆驚。要知道,百時(shí)美施貴寶同靶點(diǎn)產(chǎn)品Abecma的客觀緩解率73%,嚴(yán)格完全緩解率僅33%。
當(dāng)相同的臨床試驗(yàn)在中國(guó)開(kāi)展時(shí),事情卻發(fā)生了變化。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有海外結(jié)果一般炸裂。
在名為CARTIFAN-1的研究中,除了在中國(guó)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)未要求患者接受過(guò)抗CD38抗體治療,其他患者基線特征與海外臨床CARTIFUDE-1基本相當(dāng)。
2022年10月,JCO雜志發(fā)表了該項(xiàng)研究的初步分析結(jié)果,中位隨訪18個(gè)月后,患者客觀緩解率為89.6%,18個(gè)月PFS和OS率分別為66.8%和78.7%。雖然89.6%的客觀緩解率仍然優(yōu)秀,但和CARTITUDE-1相比,則仍有些差距。
更重要的是,在中國(guó)開(kāi)展的這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,患者的不良事件發(fā)生率和死亡率都更高。
在CARTIFAN-1試驗(yàn)中患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)原因死亡率達(dá)16.7%,而在美國(guó)臨床試驗(yàn)中患者死亡率僅為6.2%;在中國(guó)試驗(yàn)中3/4級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征為35%,美國(guó)試驗(yàn)僅為4%;中國(guó)試驗(yàn)感染發(fā)生率達(dá)到85%,在美國(guó)則為58%。
盡管這樣的數(shù)據(jù)差異不會(huì)影響其申報(bào)上市,1月12日,傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)。但一款產(chǎn)品兩種結(jié)果,暴露出傳奇生物作為biotech在臨床端的短板。
/ 02 /能力不同帶來(lái)的差異
一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)是,biotech和big pharma“能力懸殊”。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),就是“我有xx方面的優(yōu)勢(shì),你沒(méi)有”。其中,比較核心的包括研發(fā)、銷售、臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)、人脈(如與監(jiān)管、PI的關(guān)系、項(xiàng)目源)、資金等等。
傳奇生物一款產(chǎn)品兩種結(jié)果的原因,也在于此。
中國(guó)和海外進(jìn)行的兩項(xiàng)試驗(yàn)主導(dǎo)人并不相同,國(guó)內(nèi)臨床由傳奇生物主導(dǎo),海外臨床則由其合作伙伴強(qiáng)生主導(dǎo)。不同的主導(dǎo)人有著不同的臨床試驗(yàn)全流程管理能力,也造就了兩個(gè)不同結(jié)果的臨床試驗(yàn)。
這不難理解。對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法來(lái)說(shuō),治療過(guò)程中的全流程管理至關(guān)重要。
一方面,CAR-T副作用較多。
百億T細(xì)胞輸入到人體內(nèi),為患者帶來(lái)極佳效果的同時(shí),也帶來(lái)了免疫介導(dǎo)毒性,細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)等諸多副作用。這些副作用,一旦嚴(yán)重都可能危及患者生命。好在,只要臨床發(fā)現(xiàn)及時(shí)、盡早干預(yù),這些副作用都還是可逆的。
另一方面,CAR-T療法對(duì)患者影響時(shí)間較久。
CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增與起效是長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行的,即便在CAR-T輸注完成后的過(guò)程,患者身體狀況仍持續(xù)處于相對(duì)脆弱的狀態(tài)。
可以說(shuō),全流程管理是能夠影響CAR-T治療效果的。所以,在CAR-T臨床試驗(yàn)中,對(duì)患者副反應(yīng)全程監(jiān)測(cè)、識(shí)別、早期用藥干預(yù)調(diào)控及后續(xù)長(zhǎng)期復(fù)查隨訪,至關(guān)重要。
而cilta-cel療法在中外臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的安全性差異,也吸引了美國(guó)阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)博士Samer Al Hadid的注意。
他在《歐洲癌癥雜志》上發(fā)表的一篇文章,對(duì)CARTIFAN-1臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的患者死亡原因進(jìn)行了分析。在Samer Al Hadid看來(lái),CARTIFAN-1臨床試驗(yàn)中患者的死亡一定程度上與全流程管理不到位有關(guān)。
具體而言,在中國(guó)進(jìn)行的試驗(yàn)中,有2例與血小板減少癥直接相關(guān)的死亡病例。按理來(lái)說(shuō),血小板減少是可以通過(guò)及時(shí)監(jiān)測(cè)并輸注血小板解決的;并且對(duì)于CAR-T治療后的長(zhǎng)期管理中,也包括必要時(shí)的輸血治療這一措施。
也就是說(shuō),患者可能需要輸血的情況是一開(kāi)始就需要考慮到的。
但這兩名患者,都沒(méi)能成功輸注血小板,其中一名患者的死亡還是在輸入cilta-cel后10天內(nèi)發(fā)生的。根據(jù)臨床協(xié)議,在cilta-cel輸注后患者至少要住院兩周。那么,為什么在住院期間還會(huì)出現(xiàn)患者無(wú)法輸注血小板的情況?原因不得而知。
反觀在美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,所有患者都有一套標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)預(yù)防、監(jiān)測(cè)、以及管理方法執(zhí)行。在海外臨床試驗(yàn)患者中,并沒(méi)有因血小板減少而出現(xiàn)死亡的情況。
當(dāng)然,傳奇生物的全流程管理能力也只是影響臨床結(jié)果的因素之一,中國(guó)與海外醫(yī)療環(huán)境差異、可用的支持性治療措施差異等因素,也都會(huì)影響到臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
但不可否認(rèn),在臨床試驗(yàn)?zāi)芰ι?,biotech和big pharma之間有不小的差距。沒(méi)有強(qiáng)生的支持,或許傳奇生物CAR-T的傳奇也很難在海外上演。
就像如果沒(méi)有財(cái)大氣粗的輝瑞,BioNTech的新冠疫苗也不會(huì)率先上市,名聲大噪。
除了錢,輝瑞解決了生產(chǎn)工藝上許多核心問(wèn)題,把生產(chǎn)流程從最初的120天壓縮到30天。并且,輝瑞在國(guó)際臨床試驗(yàn)開(kāi)展、上市報(bào)批和市場(chǎng)營(yíng)銷方面的經(jīng)驗(yàn),是biotech們難以望其項(xiàng)背的。
/ 03 /衡量biotech的另一個(gè)維度
對(duì)于biotech的考量,研發(fā)能力固然關(guān)鍵。是否擁有研發(fā)BIC,甚至FIC的能力,必然是值得考慮的一個(gè)因素。
但從創(chuàng)新藥整體研發(fā)周期來(lái)說(shuō),研發(fā)只是環(huán)節(jié)之一,其后還涉及臨床推進(jìn)以及后續(xù)的商業(yè)化,甚至是國(guó)際化。任何一個(gè)環(huán)節(jié)拖沓,都足以改變一款藥、甚至一家公司的預(yù)期。
具體到臨床環(huán)節(jié),不同的藥企,臨床推進(jìn)能力會(huì)不盡相同。畢竟,臨床推進(jìn)的速度和效率,與臨床團(tuán)隊(duì)人員構(gòu)成、經(jīng)驗(yàn)息息相關(guān)。
小到臨床試驗(yàn)開(kāi)展中的具體細(xì)節(jié),比如如何篩選入組患者、如何對(duì)患者進(jìn)行全流程管理等,大到整個(gè)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、推進(jìn),不同的臨床團(tuán)隊(duì),所具備的專業(yè)素養(yǎng)、管理能力和資源調(diào)動(dòng)能力都不盡相同,反過(guò)來(lái)就會(huì)影響臨床推進(jìn)的速度和效率。這一點(diǎn),在過(guò)去的國(guó)產(chǎn)PD-1研發(fā)競(jìng)賽上,已經(jīng)體現(xiàn)的淋漓盡致。
Biotech在臨床端的能力短板,也并未傳奇生物一家的問(wèn)題。
今年1月5日,康乃德公布IL-4Rα抗體CBP-201的II期臨床詳細(xì)數(shù)據(jù):CBP-201各治療組的各項(xiàng)有效性終點(diǎn),都比不過(guò)賽諾菲的度普利尤單抗。CBP-201的預(yù)期,由me better變成了me worse。
康乃德給出的解釋是,公司臨床入組患者的特應(yīng)性皮炎基線疾病嚴(yán)重程度,明顯低于度普利尤單抗的SOLO1、SOLO2臨床試驗(yàn)。這導(dǎo)致該IIb期試驗(yàn)在各個(gè)治療組中觀察到的EASI評(píng)分與基線的變化百分比,都較既往的IL-4Rα抗體3期特應(yīng)性皮炎研究的結(jié)果更低。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),康乃德認(rèn)為是臨床設(shè)計(jì)而非抗體本身影響試驗(yàn)結(jié)果。
再比如,由于臨床節(jié)奏拖沓,導(dǎo)致澤璟制藥的核心產(chǎn)品多納非尼還未上市,競(jìng)品索拉非尼仿制藥已經(jīng)登場(chǎng),同類產(chǎn)品藍(lán)海市場(chǎng)變紅海,甚至最前線的PD-(L)1+抗血管療法也已經(jīng)獲批,大有取代索拉非尼的勢(shì)頭。
如果涉及到出海,海外臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)把控和質(zhì)量管理,對(duì)biotech的挑戰(zhàn)更大。此前,F(xiàn)DA拒絕萬(wàn)春醫(yī)藥普納布林上市,要求補(bǔ)充進(jìn)行額外Ⅲ期臨床證明獲益;開(kāi)拓藥業(yè)新冠口服藥III期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)不理想,向包括FDA在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)尋求同意以修改臨床試驗(yàn)方案。
以上種種失利,都暴露出biotech在臨床層面的不足。對(duì)于它們來(lái)說(shuō),提升臨床能力是證明自己的重要一步,比如強(qiáng)化信息資源的獲取和決策參考,再比如提高臨床研究相關(guān)的人才和資源投入,并對(duì)可能出現(xiàn)的各種情況提前做好預(yù)案、管理。
/ 04 /沒(méi)有偶然,更無(wú)僥幸
從強(qiáng)生和傳奇生物二者對(duì)于臨床試驗(yàn)的掌控力,以及其他biotech在臨床端踩的坑,我們不難發(fā)現(xiàn),biotech和bigpharma之間的能力差距。
這還只是臨床,到了后期商業(yè)化層面,沒(méi)有big pharma那樣廣泛的資源,biotech也難以放量。
管線做到上市,等同于有理想的銷售額?答案,顯然是否定的。醫(yī)院資源、進(jìn)院能力、銷售人數(shù)和覆蓋力度上,都是大藥廠們常年累月積累的結(jié)果,這注定是biotech難以企及的。
當(dāng)然,與bigpharma相比,biotech也有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),biotech小巧的體量決定了其在藥物研發(fā)方面的靈活性。假如當(dāng)前臨床實(shí)驗(yàn)失敗,可以馬上舍棄這一款產(chǎn)品,開(kāi)始新產(chǎn)品的研發(fā),其試錯(cuò)的成本要比big pharma低太多。
同時(shí)由于視野的不同,biotech往往會(huì)避開(kāi)熱門靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)一些并不為大藥企所注意的小眾區(qū)域,并獲得一些令人驚艷的效果。因此新的藥物和技術(shù)也更可能誕生于biotech。
盡管并不是所有biotech都需要與big pharma合作,很多biotech也未必入得了big pharma的法眼,但有數(shù)據(jù)表明,與big pharma有緊密關(guān)系的biotech,總成功率可以從18%提升至37%。并且,big pharma越早參與臨床研發(fā),產(chǎn)品的成功率越高。
參考美國(guó),生物制藥產(chǎn)業(yè)也早已形成了明確的分工合作,biotech主要負(fù)責(zé)研發(fā),big pharma則依靠買買買,推進(jìn)后端臨床和商業(yè)化。
這種分工,就像單細(xì)胞向多細(xì)胞生物進(jìn)化的過(guò)程。雖然大家都有相同的目標(biāo),那就是生存和繁榮,但各自只負(fù)責(zé)自己最在行的部分,進(jìn)而提高整體運(yùn)作效率,創(chuàng)造更多價(jià)值。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)看,biotech到底是靠自己,搏一個(gè)成為biopharma的機(jī)會(huì),還是選擇抱大腿,在大藥企庇佑下安心做研發(fā)呢?
傳奇生物的選擇顯然是后者。不過(guò),過(guò)去更多的biotech選擇前者。
因?yàn)樵谛胚_(dá)生物、百濟(jì)神州bioPharma進(jìn)階的故事激勵(lì)下,大多數(shù)國(guó)內(nèi)biotech的夢(mèng)想都是成為biopharma,最終躍遷為bigpharma。
但不要忘了,信達(dá)、百濟(jì)們的成功,是在政策支持、資本追捧,以及趕上了百年難遇的靶點(diǎn)PD-1的背景之下。
如今,biotech想要在重復(fù)這一路徑幾乎再無(wú)可能。Biotech是時(shí)候回歸現(xiàn)實(shí),重新去思考自己的優(yōu)勢(shì)及定位,以及如何在競(jìng)爭(zhēng)激烈的創(chuàng)新藥研發(fā)競(jìng)賽中,找到立足之地。
關(guān)于這一點(diǎn),沒(méi)有偶然,更無(wú)僥幸。
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