前言

(資料圖片僅供參考)

抗體偶聯藥物（ADCs）是一種通過一個合理構建的連接子將細胞毒性小分子藥物偶聯到單克隆抗體上的復合物，可以向腫瘤內選擇性地輸送有效的細胞毒性藥物。在過去的十幾年中ADC取得了長足的進展。

2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發(fā)的主要細胞毒素。十年來，這些分子仍然被用作有效載荷進行優(yōu)化，以獲得更好的穩(wěn)定性和親水性。新的細胞毒性物質也被開發(fā)出來，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。

抗體工程在10年間也已經取得了相當大的進展，允許更多的位點特異性偶聯，提高了ADC的均一性和穩(wěn)定性。新的第二代和第三代ADC已經進入臨床，以期獲得更好的治療效果和安全性。幾十種基于半胱氨酸殘基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶聯技術也已經在臨床前研究獲得了驗證。目前，FDA已經批準上市了15個ADC藥物，還有上百個ADC藥物正處于臨床研究階段?？梢灶A期授予ADC的上市批準將更加多樣化，其適用的疾病適應癥也將更加多樣化。

ADC的未來發(fā)展將包括更多新的靶抗原、具有新作用機制的有效載荷、可以提供更好治療指標的新連接子偶聯技術以及新的抗體和載體形式。

ADC的新靶標

監(jiān)管機構預計很快將審核幾種不同于已批準抗原的靶向ADC，從而擴大可用于抗體導向治療的癌癥適應癥的范圍。這些有希望的靶點包括ROR1、HER3、CEACAM5、MET和NaPi2b。

ROR1是一種調節(jié)中樞神經系統(tǒng)中軸突生長的孤兒受體，它在胚胎早期發(fā)育過程中高水平表達，而在成年組織中低表達。許多研究表明，ROR1在惡性腫瘤細胞中高表達，其最初被鑒定為血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的腫瘤胚胎基因。除了血液系統(tǒng)惡性腫瘤外，ROR1的異常表達也作為生物標記物和治療靶點在多種實體瘤中被發(fā)現。NBE-002是一種針對ROR1的蒽環(huán)類抗體偶聯藥物，目前正在晚期實體瘤患者的I/II期研究中進行評估（NCT04441099）。

HER3在多種癌癥類型中過表達，并被認為可預測不良預后。盡管缺乏顯著的激酶活性，但HER3通過HER3同源二聚化或HER2/HER3異源二聚化發(fā)揮其功能，從而激活下行信號通路以促進細胞存活和增殖。重要的是，HER3信號已被證明與抗EGFR/HER2療法的耐藥機制有關，并且正在成為EGFR突變NSCLC的一個有希望的治療靶點。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一個正在進行臨床研究的ADC。目前，針對HER3陽性轉移性乳腺癌的I/II期研究（NCT02980341）正在進行中。

CEACAM5是一種細胞表面粘附分子，已被用作診斷標志物和腫瘤靶點。幾種靶向CEACAM5的ADC目前正在進行臨床試驗，包括用于非小細胞肺癌（NCT05245071）、乳腺癌和胰腺癌（NCT04659603）患者的tusamitamab raftansine/SAR408701，以及用于晚期結直腸癌患者的M9140（NCT05464030）。此外，Labetuzumab-govitecan（IMMU-130）已在臨床前模型中顯示出良好的抗腫瘤活性，擬用于嚴重預處理的轉移性結直腸癌患者。

間充質上皮轉化蛋白（MET）是一種受體酪氨酸激酶，屬于RTK的一個獨特亞家族。MET是一種調節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子，并在幾種實體瘤類型中過表達。一些靶向MET的ADC目前處于臨床試驗階段，包括telisotuzumabvedotin（NCT03539536）、HTI-1066（NCT03398720）、SHR-A1403（NCT03856541）、BYON3521（NCT05323045）、RC108（NCT04617314）和TR1801（NCT03859752）。

NaPi2b是一種pH敏感的鈉依賴性磷酸鹽轉運蛋白，在各種腫瘤類型中過表達，特別是卵巢癌。Upifitamab rilsodotin是一種以NaPi2b為靶點的ADC，目前正在進行第三階段臨床試驗（NCT05329545），用于治療卵巢癌癥。

新的ADC作用機制

ADC的最初模式是基于細胞毒性有效載荷的細胞內釋放，從而殺傷腫瘤細胞?，F在，基于ADC的分子特性，人們發(fā)現并利用了許多新的作用機制，進一步拓展ADC的治療潛力。

觸發(fā)免疫原性細胞死亡

越來越多的研究涉及ADC的免疫刺激特性。除了免疫刺激劑本身的偶聯，如免疫刺激抗體偶聯藥物（iADC），ADC還可以誘導免疫原性細胞死亡（ICD），從而促進抗腫瘤免疫反應。ICD是一種死亡細胞導致的適應性免疫反應過程，可由某些類型的細胞毒性化療藥物或靶向藥物引起。

ICD的誘導是ADC與免疫檢查點抑制劑聯合治療的基礎，特別是在霍奇金淋巴瘤等免疫浸潤豐富的癌癥類型中。ADC有效載荷誘導ICD的能力可能不同，更多的研究將有助于確定其作為免疫激活劑的潛力。

靶向細胞外抗原

ADC的旁觀者效應以及有效載荷在腫瘤內擴散的能力是許多ADC靶向實體瘤的機制中未被充分重視的部分，其取決于有效載荷的物理化學性質和效力。另一方面，人們也開始聚焦于靶向腫瘤微環(huán)境細胞外成分的非內化抗體。例如，靶向tenascin C剪接結構域的PNU抗體偶聯藥物在臨床前模型中誘導了腫瘤的完全消退。類似地，由腫瘤細胞分泌的半乳糖凝集素-3結合蛋白也已被探索為細胞外ADC靶標。但這種創(chuàng)新的機制也面臨著特定的困難，包括靶抗原在正常組織與腫瘤組織中的相對表達、有效載荷在環(huán)境中的充分釋放以及有效載荷在腫瘤細胞中的有效滲透。

調節(jié)免疫抑制腫瘤微環(huán)境

除了靶向腫瘤細胞本身和細胞外抗原的第三種策略是靶向免疫細胞。已有研究表明，抗CD45ADC可以在接受異基因造血干細胞移植的小鼠中成功進行骨髓清除，從而避免全身照射或暴露于強效烷化劑。最近在一項I/II期研究中報道了一種清髓性CD117鵝膏素ADC，其耐受性良好。隨著我們對免疫抑制細胞在腫瘤微環(huán)境中作用的了解增加，ADC可能會被開發(fā)為清除特定免疫細胞亞群，如調節(jié)性T細胞、2型巨噬細胞或髓系衍生的抑制細胞。

新的ADC形式

目前，一些新的ADC形式正在出現，例如條件性激活、雙載荷或雙特異性ADC等，目的是增強腫瘤特異性并降低對健康組織的毒性。條件性激活的ADC可以將抗體設計成掩蔽的、蛋白水解可裂解的前藥，旨在通過利用腫瘤微環(huán)境中高蛋白酶活性來減少非腫瘤靶向毒性。CX-2009和CX-2029是條件激活的ADC，包含MMAE有效載荷，其中一個靶向DC166，另一個靶向CD71。CX-2029由CytomX與AbbVie合作開發(fā)，目前正在一項多隊列I/II期劑量擴展研究（NCT03543813）中作為單一藥物進行評估，CX-2009在實體瘤患者中進行評估（NCT03149549）。

雙特異性抗體上偶聯有效載荷以產生具有改進的特異性和/或內化特性的ADC是一個新的研究領域，有望克服現有的局限性，如內吞作用、毒性和對ADC的耐藥性。目前，一些雙抗ADC已進入臨床實驗階段，如M1231(NCT04695847)、ZW-49 (NCT03821233)、REGN5093-M114(NCT04982224)和BL-B01D1 (NCT05262491)。這些雙抗ADC多靶向抗TAA，如HER2、HER3、EGFR、MUC1和MET。此外，治療藥物的有效吸收還需要易于內化和溶酶體易位。為了高負載內化到腫瘤細胞中，許多跨膜蛋白，包括催乳素受體(PRLR)，細胞因子受體和CD63，可以作為靶點被應用和開發(fā)。

雙載荷ADC通過不同的構建方法對其藥抗比(DAR)進行靈活調整，可以根據疾病類型及治療目的微調ADC的理化特性、功效和毒性特征，充分利用ADC雙藥遞送的優(yōu)勢，提高ADC活性。目前，雙載荷ADC的構建方法已趨于成熟：一種是利用兩個反應位點分步進行構建；另一種就是利用單一反應位點引入分支連接子，再通過點擊化學組裝細胞毒性藥物。但是，其藥動藥代方面的開發(fā)依然任重道遠。

小結

在過去的十年中，ADCs已經通過選擇更好的細胞毒性藥物、生物偶聯方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進。然而，它仍存在一些局限性（如有限的實體瘤滲透性和毒性）以及耐藥機制的出現。

為了克服這些局限性，人們研究了新的抗體形式、新的傳遞系統(tǒng)、非內化抗原靶點、新的細胞毒性藥物和位點特異性生物偶聯方法來促進ADC的發(fā)展。雖然許多創(chuàng)新尚未在臨床方案中得到驗證，但這一領域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結果。相信ADC未來的十年將會迎來更加輝煌的前景。

參考文獻：

1.Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245

2. Antibody–drug conjugates come of age in oncology.Nat Rev DrugDiscov.2023 Jun 12.

關鍵詞：