一家溶瘤病毒明星公司之死,資本簇?fù)硐碌谋鑭滾動
對于一項新技術(shù)來說,其成長的過程中必定充滿了不確定性。
然而,在資本熱潮的推波助瀾階段,新技術(shù)的不確定性往往會被選擇性忽視。由此帶來的后果便是,新技術(shù)失敗的風(fēng)險也將成倍聚集。
(資料圖片)
溶瘤病毒領(lǐng)域明星公司Oncorus,就是這樣的一個例子。
在2015年首款溶瘤病毒療法獲批上市后,溶瘤病毒領(lǐng)域的明星公司Oncorus也受到了資本的狂熱追捧,即便公司產(chǎn)品仍處于臨床前、成藥性未被驗證時,投資者就愿意重金押注:
2016年7月,公司A輪融資獲得6100萬美元;
2019年8月,Oncorus宣布獲7950萬美元B輪融資,
2020年10月,Oncorus股在納斯達(dá)克掛牌上市
巔峰時期,Oncorus市值近10億美元。而在當(dāng)時,公司的管線僅僅處于1期臨床階段。事后來看,Oncorus沒有成為價值創(chuàng)造者。
因為資金運轉(zhuǎn)困難,Oncorus于日前砍掉核心產(chǎn)品,重新調(diào)整公司研發(fā)方向后,Oncorus曾經(jīng)的擁躉者四散而去。如今的Oncorus股價僅剩0.13美元/股,走到了摘牌退市的邊緣。
那么,落到如此境地,是Oncorus做錯了什么嗎?看上去并沒有。創(chuàng)新藥研發(fā),本就是一個不斷嘗試不斷失敗,再不斷修正錯誤,最后走向成功的過程。
只不過,在資本的簇?fù)硐?,Oncorus的爆火與失落都不再由自己決定。
/ 01 / 溶瘤病毒的狂想曲
讓Oncorus備受市場關(guān)注的,是溶瘤病毒療法。所謂溶瘤病毒療法,可以簡單理解成“特洛伊木馬”。
研究人員對病毒進(jìn)行減毒、靶向處理,使病毒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部不斷復(fù)制。
進(jìn)入腫瘤的溶瘤病毒可以供具有溶瘤作用的毒素分子殺傷腫瘤細(xì)胞,同時還可以釋放胞內(nèi)抗原,使抗原刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生先天性免疫應(yīng)答,消除殘余的癌細(xì)胞,以內(nèi)外夾擊之勢對抗狡猾的癌細(xì)胞。
早在2004年,首款溶瘤病毒療法就在拉脫維亞獲批上市。不過,由于療效一般,這款藥物的獲批并沒能引爆溶瘤病毒療法熱潮。
直到2015年,安進(jìn)的溶瘤病毒療法T-Vec獲批上市,成為美國首個獲批的溶瘤病毒療法,溶瘤病毒的概念才開始逐漸火熱。
同時,隨著PD-1抑制劑開始嶄露頭角,與PD-抑制劑聯(lián)用具有巨大潛力的溶瘤病毒療法,進(jìn)一步吸引了不少關(guān)注。
我們知道,到達(dá)腫瘤細(xì)胞的溶瘤病毒,會在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制并裂解,釋放的病毒顆粒會進(jìn)一步感染周圍的腫瘤細(xì)胞,觸發(fā)身體的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤,從而將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”。
而PD-1單藥效果相對有限,大部分癌種僅有20%-30%的患者存在免疫應(yīng)答。問題之一就在于,“冷腫瘤”抑制了免疫檢查點的作用。這也就決定了,其和PD-1抑制劑聯(lián)用會有很好的效果。
鑒于溶瘤病毒展示出的潛力,海外大藥企紛紛布局溶瘤病毒。
2016年BMS以9.36億美元獲得Psioxus Therapeutics開發(fā)的NG-348的全球商業(yè)許可;2018年2月默沙東3.94億美元收購Viralytics;2018年5月強(qiáng)生以10.4億美元收購BeneVir......
在溶瘤病毒療法的熱潮中,Oncorus也受到了前所未有的追捧。
/ 02 / Oncorus的高光前半生
將時間拉回到2015年,一些嗅覺敏銳的人,嗅到了潛藏在溶瘤病毒領(lǐng)域的機(jī)會。比如藍(lán)鳥生物的前CSO Mitchell Finer,其在2015年成立了Oncorus公司。
當(dāng)時,圍繞著溶瘤病毒療法,Oncorus公司建立了單純皰疹病毒(HSV)技術(shù)平臺,其能夠?qū)⒔】导?xì)胞中存在但腫瘤細(xì)胞中不存在的微RNA ( miRNA) 結(jié)合位點,整合到HSV復(fù)制必須的基因中,使得這些HSV病毒只在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制,而不會在健康組織中復(fù)制。
Oncorus公司希望借此平臺,克服溶瘤病毒療法療效和安全性難兩全的問題。
ONCR-177是基于這個平臺研發(fā)的一款溶瘤病毒療法,它攜帶IL-12、CCL4、FLT3L、CTLA-4和PD-1拮抗劑五種轉(zhuǎn)基因,能夠刺激人體多種免疫反應(yīng)。早期的臨床前期數(shù)據(jù)顯示,ONCR-177對小鼠黑色素瘤、淋巴瘤以及結(jié)腸癌瘤均有積極的治療作用。
憑借著HSV技術(shù)平臺的想象空間,2016年Oncorus被納入美國FierceBiotech網(wǎng)站評選的最“猛”的15家醫(yī)療技術(shù)公司(Fierce 15)。
這一榜單,暗含著對未來幾年醫(yī)藥創(chuàng)新方向的預(yù)測,一些成長性較高的創(chuàng)新藥企,例如Bluebird、CRISPR Therapeutics等Biotch都曾是Fierce 15的入選企業(yè)。
到了2017年,在BioSpace評出的2017年度全美20家新興生命科學(xué)公司的名單中,Oncorus再次上榜位。
這時的Oncorus是當(dāng)之無愧的明星企業(yè)。
光環(huán)加身的Oncorus也吸引了大藥企默沙東的注意。2020年7月,默沙東與Oncorus公司開展臨床試驗合作,以評估 Oncorus的ONCR-177聯(lián)合K藥治療晚期和/或難治性皮膚、皮下或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)實體瘤患者的效果。
借著這股勢頭,2020年10月,Oncorus成功登錄納斯達(dá)克,發(fā)行價為15 美元/股。而在巔峰時期,Oncorus股價曾達(dá)到36美元/股,市值近10億美元。
從拿獎拿到手軟,到收獲大藥企的關(guān)注,再到成功上市,Oncorus前半生過得順風(fēng)順?biāo)?/p>
/ 03 / 倒在黎明前的明星公司
或許,也是資本的推波助瀾,Oncorus加速向前。但溶瘤病毒病毒這一賽道依然處于早期階段,盲目樂觀的結(jié)果或許是慘痛的。Oncorus最終的命運是高開低走,打擊不斷而來。
率先而至的沖擊是,公司的拳頭產(chǎn)品ONCR-177,臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期。
2021年11月,Oncorus在SITC上公布了ONCR-177的一期臨床數(shù)據(jù)。在8例使用2期推薦劑量單藥治療4周的患者中,只有1例患者出現(xiàn)了PR(部分緩解),1例SD(疾病穩(wěn)定),剩下的6位患者都出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。
對ONCR-1771的這一早期臨床表現(xiàn),投資者顯然并不滿意。所以在數(shù)據(jù)公布后,公司股價大跌45.49%。
當(dāng)然了,考慮到這項臨床試驗入組患者的大部分都是晚期末線病人,并且試驗也處于相當(dāng)早期的階段,所以并不能因此對ONCR-1771的效果妄下定論。
不過真正讓投資者恐慌的是,Oncorus本應(yīng)在2022年第三季度公布的ONCR-177最新Ⅰ期數(shù)據(jù),卻并沒有如期而至。相反,投資者卻等來的卻是ONCR-177項目被砍掉的消息。
2022年11月,Oncorus表示由于現(xiàn)金流緊張,將砍掉ONCR-177項目。事實上,Oncorus放棄的不僅僅是ONCR-1771項目,而是HSV技術(shù)平臺。
Oncorus的研發(fā)重點已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了升級版的溶瘤病毒研發(fā)平臺--自擴(kuò)增RNA平臺。自擴(kuò)增RNA平臺可以將殺死癌細(xì)胞的病毒RNA基因組封裝在脂質(zhì)納米顆?;?LNP 中,從而創(chuàng)建 vRNA/LNP免疫療法。
理論上來說,LNP應(yīng)該會比天然病毒衣殼具有更低的免疫原性,能夠避開宿主免疫反應(yīng),將藥物帶到腫瘤部位。
基于這一平臺,Oncorus研發(fā)了ONCR-021 和 ONCR-788。Oncorus表示將于2023年年中提交ONCR-021 的臨床試驗申請。在一些人看來這款產(chǎn)品,有可能會改變Oncorus的命運。
遺憾的是,資本市場并沒有給Oncorus更多的試錯機(jī)會。在現(xiàn)金流短缺的情況下,Oncorus已經(jīng)沒有資金繼續(xù)支撐ONCR-021的臨床試驗。
6月1日,為了應(yīng)對籌集額外資金等方面的挑戰(zhàn),Oncorus宣董事會已批準(zhǔn)裁員約55名員工,其中甚至還包括公司的核心高管CEO、COO、CMO。這基本上意味著,Oncorus已經(jīng)成為一個空殼公司。
此外,Oncorus董事會于6月16日批準(zhǔn)了公司的清算計劃,Oncorus的股票定于2023年6月20日停牌。如今,Oncorus股價僅剩0.13美元/股,公司市值也縮水至343萬美元。
裁員、砍管線、退市,一家曾經(jīng)的明星公司就此走到了生命的終點。
/ 04 / 錯失溶瘤病毒療法的時代
Oncorus如今的結(jié)局也并不完全出乎意料,因為當(dāng)下整個溶瘤病毒的賽道發(fā)展都不算順利。
目前,全球范圍內(nèi)獲批的溶瘤病毒藥物僅有4款,而這四款藥物上市后的表現(xiàn)都較為一般。
拿安進(jìn)的溶瘤病毒產(chǎn)品T-VEC來說,其在上市后的銷售額不及預(yù)期。2017年,T-VEC的銷售額僅為 4233 萬美元。
這一溶瘤病毒產(chǎn)品銷量不佳背后的原因在于,T-VEC全身活性有限療效一般,并且適應(yīng)癥狹小,只在于黑色素瘤這單一瘤種之上。
即便是聯(lián)合K藥,T-VEC的表現(xiàn)也并不算太好。在一項T-VEC聯(lián)合K藥治療不可切除皮膚黑色素瘤的III期臨床試驗中,盡管T-VEC組的PFS在數(shù)值上高于安慰劑組(14.3個月vs 8.5個月),但中位PFS沒有顯著改善,研究組之間的OS差異也并不顯著。
事實上,雖然經(jīng)過幾十年的探索,但如今的溶瘤病毒療法仍然有一些難關(guān)有待突破。
比如,病毒的遞送一直以來都是個難解決的問題。雖然溶瘤病毒經(jīng)過改造,已經(jīng)成為了病毒戰(zhàn)士,但在免疫系統(tǒng)眼里,溶瘤病毒還是敵人。
所以當(dāng)溶瘤病毒經(jīng)系統(tǒng)給藥到達(dá)血液后,免疫系統(tǒng)會快速捕獲并吞噬溶瘤病毒,這也就使得真正能發(fā)揮作用的溶瘤病毒并不多。
除此之外,溶瘤病毒還存在著瘤內(nèi)給藥困難、缺乏生物標(biāo)志物等難題。
當(dāng)然了,這也并不意味著溶瘤病毒領(lǐng)域不存在機(jī)會。目前仍然有不少玩家在這一領(lǐng)域不斷探索。
僅在國內(nèi),就有樂普生物、阿諾醫(yī)藥、康弘藥業(yè)、濱會生物、中生集團(tuán)、亦諾微等眾多玩家的溶瘤病毒療法,處于臨床研發(fā)階段。
科學(xué)的發(fā)展向來是螺旋上升的,相信只要仍然有玩家在這一領(lǐng)域不斷深耕,溶瘤病毒療法就還存在著逆襲的機(jī)會。
但很遺憾,這一切,已經(jīng)不屬于Oncorus。
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