2023年過半，如果要從創(chuàng)新藥角度做一份總結(jié)，什么賽道、哪類藥物會(huì)是“當(dāng)紅炸子雞”？答案一定是GLP-1類藥物。

(相關(guān)資料圖)

原本用于治療二型糖尿病的藥物，在國(guó)內(nèi)社交媒體上，關(guān)于司美格魯肽的減肥奇效，甚至引發(fā)了一股搶藥風(fēng)潮，甚至有人靠偽裝成糖尿病人，獲取還沒有獲批減肥適應(yīng)癥的最新藥物。

事實(shí)上，在減肥方面的奇效，反而引起了大眾對(duì)GLP-1類藥物的誤解。

一方面，雖然以司美格魯肽為代表的藥物產(chǎn)品讓GLP-1靶點(diǎn)火爆全球，但它本質(zhì)屬于一種由腸道系統(tǒng)L細(xì)胞分泌的腸促胰島素，在多種復(fù)合作用下影響胰島素分泌，進(jìn)而影響血糖和消化，產(chǎn)生一系列作用，減肥僅僅是其中之一，其適應(yīng)癥正在向肝病甚至阿爾茨海默癥延伸。其全稱為Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA，也就是GLP-1胰高血糖素樣肽-1受體。

2022年，GLP-1市場(chǎng)規(guī)模超過胰島素，領(lǐng)跑整個(gè)糖尿病治療市場(chǎng)。一個(gè)數(shù)據(jù)證明是，使用GLP-1類藥物的糖尿病患者比重只有9%，但卻貢獻(xiàn)了31%的市場(chǎng)份額。不過，因?yàn)樗枰碳ひ葝u素分泌才能起效，因此對(duì)胰島功能完全失效的1型糖尿病人不適用。

另一方面，GLP-1往往不是單一的應(yīng)用靶點(diǎn)，根據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線有184項(xiàng)，其中單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)的藥物數(shù)量，分別達(dá)到了97項(xiàng)、60項(xiàng)、21項(xiàng)和6項(xiàng)。所謂雙靶點(diǎn)和更多靶點(diǎn)，是指GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)、GLP/GIP/GCGR三靶點(diǎn)等多個(gè)靶點(diǎn)共同作用機(jī)制下的藥物。

比如，另一種腸促胰島素，葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP），其實(shí)是醫(yī)療界發(fā)現(xiàn)的第一種腸促胰島素，GLP-1是第二種。從現(xiàn)有研究來看，其療效排序是三靶點(diǎn)大于雙靶點(diǎn)大于單靶點(diǎn)，但藥物開發(fā)難度、落地進(jìn)度和商業(yè)化程度則反過來，由單靶點(diǎn)領(lǐng)銜。

無論如何，GLP-1藥物自2022年爆發(fā)式增長(zhǎng)以來，在2023年相繼迎來重大突破。藥企爭(zhēng)相將這塊璞玉收入囊中，不僅僅是因?yàn)槠洮F(xiàn)有適應(yīng)癥的廣大市場(chǎng)，更是因?yàn)槠涔芫€潛力巨大，堪稱“多才多藝”。一場(chǎng)面向高增長(zhǎng)領(lǐng)域的追逐戰(zhàn)，才剛剛上演。

諾和諾德領(lǐng)銜、全球公司追趕，GLP-1化身吸金利器

降糖的應(yīng)用就像“手榴彈”，但減肥讓它變成了“核彈頭”級(jí)別的產(chǎn)品。在這方面，醫(yī)藥界已經(jīng)按靶點(diǎn)類型和藥物開發(fā)應(yīng)用進(jìn)度，形成三大梯隊(duì)。

第一梯隊(duì)，諾和諾德，司美格魯肽（Semaglutide），分為糖尿病注射劑型Ozempic、口服劑型Rybelsus，以及肥胖適應(yīng)證的Wegvoy針劑。

諾和諾德財(cái)報(bào)顯示，2022年其司美格魯肽產(chǎn)品總銷售額達(dá)110億美元左右，2023年一季度銷售額為43億美元左右，GLP-1“藥王”之姿初顯。此外，諾和諾德還擁有一款減重適應(yīng)證的GLP-1產(chǎn)品利拉魯肽（Liraglutide），2022年全球銷售額約16億美元。前者為第二代產(chǎn)品，后者為第一代產(chǎn)品。

第二梯隊(duì)，禮來替爾泊肽（Tirzepatide），GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)抑制劑。這款藥物于2022年5月獲FDA批準(zhǔn)用于成人二型糖尿病。在中國(guó)，其三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果剛剛公布于《Nature Medicine》，結(jié)果顯示中國(guó)人群的療效數(shù)據(jù)全面超過總?cè)巳簲?shù)據(jù)，并明顯超越司美格魯肽。

禮來財(cái)報(bào)顯示，替爾泊肽上市僅僅9個(gè)月，銷售額便達(dá)到4.83億美元。今年一季度，其銷售額更達(dá)到5.68億美元，市場(chǎng)預(yù)測(cè)其2023年的成績(jī)將突破30億美元，成為名副其實(shí)的GLP-1領(lǐng)域的又一棵“搖錢樹”。SVB Securities將其2030年的銷售額預(yù)估為264億美元。

因?yàn)樘鏍柌措牡某晒?，禮來市值已突破4300億美元，一舉超越強(qiáng)生成為全球市值最高的制藥企業(yè)。這也說明，GLP-1所代表的除了銷售業(yè)績(jī)，還有資本市場(chǎng)的有力認(rèn)可，千億級(jí)成果正在前方等待后來者摘取。

第三段位，禮來LY3437943（Retatrutide），GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動(dòng)劑，已經(jīng)于5月末啟動(dòng)三期臨床，是首個(gè)進(jìn)入該階段的三靶點(diǎn)激動(dòng)劑。值得一提的是，它也在6月23日在中國(guó)獲批肥胖適應(yīng)癥臨床實(shí)驗(yàn)，其中國(guó)開發(fā)進(jìn)度與海外時(shí)間差不到一個(gè)月，顯示出禮來的追趕意愿，以及對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的勢(shì)在必得。

這是有根據(jù)的，因?yàn)橹袊?guó)公司也在其中顯示了自己的競(jìng)爭(zhēng)意愿。Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國(guó)內(nèi)已有 112 款 GLP-1類新藥進(jìn)入臨床階段。僅僅今年上半年，申報(bào)臨床的項(xiàng)目數(shù)量已經(jīng)達(dá)到16個(gè)，而2022年全年總共也只有17個(gè)。例如，信達(dá)生物的GLP-1類藥物Mazdutide已經(jīng)完成三期臨床，華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥、麗珠集團(tuán)的司美格魯肽仿制藥進(jìn)展極快。

由于中國(guó)市場(chǎng)同時(shí)具有廣闊的市場(chǎng)前景，和眾多有力的跟進(jìn)者，這里的GLP-1競(jìng)爭(zhēng)格外激烈。在歐美市場(chǎng)，GLP-1已占據(jù)降糖藥市場(chǎng)的20%左右，在中國(guó)則仍只有個(gè)位數(shù)占比。不過，中國(guó)市場(chǎng)的年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到44%，在超過700億元的糖尿病藥物市場(chǎng)面前，這是一個(gè)極具吸引力的增速。

不過目前為止，僅諾和諾德一家就占據(jù)了中國(guó)GLP-1市場(chǎng)64.4%的份額，加上禮來，兩大巨頭既是中國(guó)GLP-1玩家的目標(biāo)，也是對(duì)手。

一方面，GLP-1藥物展示了強(qiáng)大的功效。6月27日晚，禮來在2023 ADA大會(huì)公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受體激動(dòng)劑Retatrutide二期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果震驚全場(chǎng)。

官方數(shù)據(jù)顯示，83%使用Retatrutide（每周12 mg）的肥胖或超重成人患者在經(jīng)過24周的治療后，達(dá)成至少15%的體重下降；而48周后，患者平均體重減輕24.2%，這個(gè)數(shù)據(jù)戰(zhàn)勝了禮來自家的替爾泊肽，再度刷新減肥效果的歷史紀(jì)錄。

另一方面，GLP-1及其關(guān)聯(lián)靶點(diǎn)已經(jīng)顯示出巨大的前線治療拓展空間，在多種適應(yīng)癥上都可能產(chǎn)生出人意料的效果，這會(huì)極大擴(kuò)展其生命周期價(jià)值。

也是在這方面，GLP-1顯示出出人意料的“侵略性”，不僅僅在多個(gè)用藥方向展示潛力，甚至開始威脅到其他領(lǐng)域的藥物，讓“神藥”的招牌又從減肥這個(gè)作用往上抬高了幾寸。

神藥遇瘋搶：適應(yīng)癥迅速拓展，內(nèi)卷已經(jīng)開始

有一個(gè)古老的故事，講的是在淘金熱時(shí)，有人另辟蹊徑，靠賣鏟子和飲用水發(fā)家致富。但在醫(yī)藥領(lǐng)域，內(nèi)卷總是以極致狀態(tài)呈現(xiàn)。哪里有黃金，哪里就有數(shù)不清的淘金者、賣鏟人和賣水者。而歷史告訴我們，人多的地方，難免發(fā)生擁擠和踩踏。

禮來在公布Retatrutide減肥效果的數(shù)據(jù)時(shí)，“順手”公布了一組讓同行后背緊繃的另外一種適應(yīng)癥的二期臨床數(shù)據(jù)：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。結(jié)果顯示，Retatrutide在8mg和12mg治療劑量下，患者平均相對(duì)肝臟減脂率大于80%，減脂率大于等于70%的患者占比超過80%，48周時(shí)超過85%的患者肝臟脂肪變性消失。

詼諧之處在于，NASH原本也被視作機(jī)遇滿滿的千億市場(chǎng)，Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文的研究指出，其2025年的全球市場(chǎng)規(guī)模即可超過350億美元，其美國(guó)患者數(shù)量約有1500萬-3000萬，中國(guó)則有5000萬。

但Retatrutide作為“跨界藥王”的亮相，一下子為其前景蒙上一層陰影。受此消息影響，美股NASH藥企Madrigal、Viking、Terns均在消息公布后兩位數(shù)大跌，A股肝病檢測(cè)龍頭福瑞股份6月28日收盤大跌18.21%。

究其原因，GLP-1靶點(diǎn)雖然現(xiàn)階段以糖尿病和減肥效果出彩，但也是NASH的重要靶點(diǎn)。GLP-1應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，有可能隱喻著脂肪肝市場(chǎng)的消失——不過，更可能出現(xiàn)的是類似于禮來的路線，以GLP-1結(jié)合其他靶點(diǎn)共同治療。理解了這一點(diǎn)之后，NASH概念股也在第二天迎來反彈。

《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況（2020）》報(bào)告顯示，我國(guó)有超過50%的成年人超重或者肥胖。肥胖、糖尿病、心血管等代謝性疾病，本質(zhì)上相互關(guān)聯(lián)，這是GLP-1未來巨大前景的依仗。禮來數(shù)據(jù)顯示，Retatrutide對(duì)心血管具有明確益處。

但同時(shí)，GLP-1的發(fā)展歷史雖然長(zhǎng)，突破性應(yīng)用的時(shí)間卻很短，作為從人類腸道中來的特殊物質(zhì)，人類對(duì)它的了解并不全面?，F(xiàn)階段，許多問題仍等待業(yè)界解答。

例如，歐洲藥品管理局（EMA）近日指出，GLP-1藥物具有潛在的引起甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。在行業(yè)，輝瑞和阿斯利康均在開發(fā)GLP-1藥物過程中失利，輝瑞放棄了Lotiglipron，阿斯利康則接連拋棄GLP-1R/GCGR激動(dòng)劑和GLP-1R激動(dòng)劑AZD0186。

下一步，有足夠研發(fā)能力的藥企依然需要關(guān)注的是，如何控制用藥周期和藥物半衰期，增強(qiáng)安全性，以及最重要的，對(duì)已經(jīng)過關(guān)的藥物提供產(chǎn)能支持。

在國(guó)內(nèi)，華東醫(yī)藥的利拉魯肽肥胖適應(yīng)癥預(yù)計(jì)于今年內(nèi)獲批；信達(dá)生物通過與禮來合作，在國(guó)內(nèi)雙線布局瑪仕度肽的2型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥，全面進(jìn)入III期臨床階段，領(lǐng)跑國(guó)內(nèi)賽道；恒瑞醫(yī)藥則在5月披露，兩款GLP-1雙靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床。一場(chǎng)盛大的GLP-1供給側(cè)改革已經(jīng)拉開序幕。

醫(yī)藥領(lǐng)域，研發(fā)總是伴隨失敗的風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，一個(gè)具有確定性市場(chǎng)的靶點(diǎn)和藥物，成為眾星捧月的對(duì)象也是情理之中。在現(xiàn)有研究中，發(fā)源于人體本身的GLP-1，至今仍然只展示了想象力的一小部分。在它身后，一個(gè)不亞于胰島素的全新時(shí)代，正在加速拉開大幕。

來源：松果財(cái)經(jīng)

關(guān)鍵詞：